Reference : Signal transduction in photodynamic therapy-mediated cell death
Dissertations and theses : Doctoral thesis
Life sciences : Biochemistry, biophysics & molecular biology
http://hdl.handle.net/2268/99059
Signal transduction in photodynamic therapy-mediated cell death
English
[fr] Transduction du signal dans la mort cellulaire induite par thérapie photodynamique
Coupienne, Isabelle mailto [Université de Liège - ULg > > GIGA-R : Virologie - Immunologie >]
26-Sep-2011
Université de Liège, ​Liège, ​​Belgique
Doctorat en sciences
167
Piette, Jacques mailto
Martial, Joseph mailto
Struman, Ingrid mailto
ROGISTER, Bernard
Gloire, Geoffrey mailto
Berg, Kristian mailto
Vanden Berghe, Tom mailto
[en] glioblastome ; PDT ; nécrose
[en] Les glioblastomes sont des tumeurs du cerveau comptant parmi les plus fréquentes et les plus agressives. En effet, l’espérance de vie médiane des patients est d’environ quinze mois après diagnostic. Malgré d’intenses recherches et l’utilisation de traitements combinant la
chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, le pronostic des patients n’a guère évolué depuis une vingtaine d’années. Ces tumeurs sont caractérisées par la présence de diverses altérations génétiques et, généralement, par une activation constitutive du facteur de transcription NF-κB. Étant un régulateur majeur de l’apoptose et de la survie cellulaire,
ce facteur pourrait jour un rôle central dans la résistance des glioblastomes aux diverses thérapies. Au cours de ce travail, nous avons étudié les effets de l’inhibition du NF-κB sur la mort cellulaire des glioblastomes induite en réponse à un traitement par PDT, dont l’efficacité repose sur la production d’espèces réactives de l’oxygène suite à la présence simultanée d’un
photosensibilisateur, de lumière et d’oxygène. Ainsi, nos résultats montrent que les cellules dans lesquelles le NF-κB est inhibé présentent une sensibilité accrue au traitement par rapport aux cellules non-inhibées. De plus, cette augmentation de mort cellulaire est
majoritairement due à de la nécrose. Le traitement par PDT conduit également à l’apparition d’autophagie cytoprotectrice dont l’inhibition améliore l’efficacité du traitement.
Nous nous sommes ensuite focalisés sur la mort par nécrose et avons démontré l’implication de la kinase RIP3 dans la mort nécrotique induite par PDT. Il est apparu que l’oxygène singulet produit au cours du traitement était à l’origine de la nécrose RIP3-dépendante. Cependant, les intermédiaires transductionnels et la manière dont le NF-κB exerce ses
effets anti-nécrotiques demeurent encore inconnus. Enfin, afin de mieux comprendre le rôle joué par RIP3 dans la mort induite par PDT, nous avons utilisé la lignée d’ostéosarcome U2OS, déficiente en cette protéine, et au sein de laquelle nous en avons restauré l’expression. De manière surprenante, les cellules sauvages se sont révélées plus sensibles au traitement que les U2OS exprimant RIP3. De plus, la lignée RIP3-U2OS montre un taux d’apoptose supérieur à celui de son homologue sauvage. Cette divergence peut en partie s’expliquer par une induction d’autophagie plus importante au sein des RIP3-U2OS. Celle-ci, pouvant être un mécanisme pro-survie, peut leur conférer une protection contre la mort cellulaire en facilitant l’élimination des organelles endommagés. Enfin, nous avons déterminé que les cellules sauvages présentent un taux de nécrose plus important que les cellules RIP3-U2OS en réponse au traitement. Nos résultats ont dont permis de prouver (i) que l’inhibition du NF-κB améliorait la sensibilité des glioblastomes à la mort cellulaire induite par un traitement par 5-ALA-PDT, (ii) que celle-ci était, dans ce cas, majoritairement de la nécrose RIP3-dépendante et (iii) de mettre au jour un rôle pour RIP3 dans la régulation de l’apoptose et de l’autophagie induites par PDT.
Fonds pour la formation à la Recherche dans l'Industrie et dans l'Agriculture (Communauté française de Belgique) - FRIA
http://hdl.handle.net/2268/99059

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