Développement et optimisation de nanovecteurs de type lipoplexes pour une application vaginale en vue de traiter des lésions induites par HPV

Le cancer du col de l’utérus est associé à une infection par des papillomavirus à haut risque (HPV-HR) et est le troisième cancer le plus meurtrier chez la femme, à travers le monde. Bien que des vaccins prophylactiques soient commercialisés, la prévalence est actuellement de 12 % et les traitements proposés sont liés à de nombreux effets indésirables et des risques importants de comorbidités. Le développement d’un nouveau traitement moins agressif et efficace contre des lésions (pré)cancéreuses induites par plusieurs HPV-HR serait donc intéressant.
L’utilisation des small interfering RNA (siRNA) est actuellement une approche thérapeutique attractive contre de nombreuses pathologies comme les infections virales ou les cancers. Cependant, la stabilité et l’efficacité des siRNA sont conditionnées par le développement de nanovecteurs qui permettent de véhiculer les siRNA au travers des barrières biologiques.
Le but de ce travail est de développer un nouveau traitement des lésions cervicales (pré)néoplasiques induites par HPV, grâce à une application topique de siRNA encapsulés dans des liposomes PEGylés.
Pour ce faire, nous avons tout d’abord sélectionné une combinaison de siRNA efficace contre plusieurs lignées cellulaires HPV 16 et HPV 18 positives. Cette combinaison cible simultanément les ARNm codant pour l’oncoprotéine E7 du génome HPV 16 et pour la protéine ubiquitaire anti-apoptotique MCL-1.
Nous avons ensuite développé plusieurs lipoplexes recouverts de différents types de PEG, les DSPE-PEG2000, les DSPE-PEG750 et les Céramide-PEG2000, greffés en différentes densités. Cette étude a mis en évidence les propriétés physico-chimiques déterminant l’efficacité des siRNA et la toxicité du nanovecteur. Suite à ces essais, la formulation de lipoplexes contenant 20 % de Céramide-PEG2000, efficace et non toxique a été sélectionnée.
Enfin, la capacité de cette formulation à diffuser dans le mucus cervico-vaginal et à pénétrer au sein d’une muqueuse vaginale a été évaluée in vitro, ex vivo et in vivo. Les lipoplexes contenant 20 % de Céramide-PEG2000 semblent diffuser efficacement dans le mucus et distribuer le siRNA dans toutes les couches de l’épithélium.
Le nouveau nanovecteur lipidique développé dans ce travail semble être un candidat adéquat pour l’administration de siRNA au niveau vaginal, dans le but de traiter des lésions (pré)cancéreuses induites par l’infection d’HPV-HR.