Activation de la coagulation par la Transition Epithélio-Mésenchymateuse: impact sur la colonisation métastatique

Au cours de la cascade métastatique, des cellules tumorales quittent la tumeur primaire et envahissent le sang (Cellules Tumorales Circulantes, CTCs) pour former des métastases dans des organes secondaires. Le processus métastatique est hautement sélectif et seule une faible proportion de CTCs survit dans la circulation et colonise les sites secondaires pour former des métastases. Les cellules tumorales subissent des changements phénotypiques qui leur procurent des propriétés migratoires et invasives ainsi que des capacités de survie accrue leur permettant de franchir ces différentes étapes. A ce jour, il est largement accepté que les processus de Transition Epithélio-Mésenchymateuse (TEM) sont impliqués dans cette plasticité cellulaire et participent à la libération et à la biologie des CTCs. Des données de la littérature indépendantes ainsi que des résultats du laboratoire suggèrent, par ailleurs, que les processus de coagulation pourraient favoriser les étapes précoces de la dissémination métastatique (survie, persistance, arrêt et extravasation).
Au cours de ce travail de doctorat, nous avons examiné l’acquisition potentielle de propriétés pro-coagulantes par les CTCs dérivées d’une TEM impliquant l’expression du Facteur Tissulaire (FT), l’initiateur cellulaire clé de la cascade de coagulation. De telles propriétés coagulantes permettraient la formation d’une matrice de fibrine protectrice autour des CTCs favorisant, ainsi, leur survie dans la circulation sanguine et la colonisation métastatique.
A l’aide de divers modèles cellulaires in vitro, nous avons montré que les processus de TEM sont associés à une expression accrue du FT et à des propriétés pro-coagulantes. Ensuite, nous avons fonctionnellement lié les processus de TEM à ces régulations en y impliquant des facteurs de transcription de la TEM, ZEB1 et Snail. De plus, en utilisant des modèles de métastases expérimentales, nous avons montré que l’axe TEM/FT/coagulation procure aux CTCs des propriétés de survie et des capacités de colonisation métastatique accrues. Enfin, nous avons apporté une validation clinique à ces résultats en observant des CTCs positives pour le FT et la vimentine, un marqueur mésenchymateux, dans le sang de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique.
L’ensemble de nos résultats met en évidence un nouvel axe de régulation TEM/FT permettant une activation locale de la coagulation par les CTCs TEM+ favorisant la colonisation métastatique précoce.