Doctoral thesis (Dissertations and theses)
Therapy of Adult T-cell Leukemia by inhibition of the DNA repair mechanisms
Carpentier, Alexandre
2016
 

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Keywords :
HTLV-1; Tax; DNA repair
Abstract :
[en] The Tax oncoprotein plays a central role in viral persistence and pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1). Indeed, Tax transforms primary cells and induces tumors in transgenic mouse models. Mechanistically, Tax accelerates the S phase of the cell cycle by firing late replication origins. This modification of the replication timing program induces an oncogenic stress that generates DNA damage such as double-strand breaks. Tax thus provides a selective advantage that promotes proliferation but also exposes host cells to potentially harmful clastogenic damage. How Tax-expressing cells handle this oncogenic stress is currently unknown. In this thesis, we show that Tax-expressing cells activate the DNA Damage Response (DDR). We quantified the repair efficiencies of DNA double-strand breaks. We demonstrate that Tax induces the recruitment of DNA repair core proteins (Ku70, RAD51 and RAD52) on chromatin. We further show that the efficiency of homologous recombination (HR) is inhibited by Tax. In contrast, non-homologous end joining (NHEJ) and single-strand annealing (SSA) are activated in the presence of Tax. Taking advantage of the addiction of Tax-expressing cells on improved DNA repair, we show that pharmacological inhibition of these pathways in HTLV-1 infected lymphocytes leads to an accumulation of DNA damage and apoptosis. We propose a novel therapeutic approach for the treatment of ATL based on the use of inhibitors targeting DNA repair pathways.
Disciplines :
Oncology
Author, co-author :
Carpentier, Alexandre ;  Université de Liège > Agronomie, Bio-ingénierie et Chimie (AgroBioChem) > Biologie cell. et moléc.
Language :
English
Title :
Therapy of Adult T-cell Leukemia by inhibition of the DNA repair mechanisms
Alternative titles :
[fr] Thérapie de la leucémie à cellules T de l'adulte par inhibition des mécanismes de réparation de l'ADN
Defense date :
22 March 2016
Number of pages :
124
Institution :
ULiège - Université de Liège
Degree :
Docteur en Sciences Agronomiques et Ingénierie biologique
Promotor :
Willems, Luc  ;  Université de Liège - ULiège > Département GxABT
Boxus, Mathieu
President :
Fauconnier, Marie-Laure  ;  Université de Liège - ULiège > Département GxABT
Jury member :
Portetelle, Daniel ;  Université de Liège - ULiège > Département GxABT > Microbial, food and biobased technologies
Habraken, Yvette ;  Université de Liège - ULiège > GIGA > GIGA Molecular Biology of Diseases - Gene Expression & Cancer
Gillet, Laurent  ;  Université de Liège - ULiège > Fundamental and Applied Research for Animals and Health (FARAH) > FARAH: Santé publique vétérinaire
Mahieux, Renaud
Funders :
F.R.S.-FNRS - Fonds de la Recherche Scientifique [BE]
Fonds Léon Fredericq [BE]
Available on ORBi :
since 08 March 2016

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