Identification et caractérisation des progéniteurs pancréatiques et des précurseurs endocrines durant l'embryogenèse chez le poisson-zèbre

Le diabète survient lorsque le nombre ou la fonction des cellules β, productrices
d’insuline est affecté. Le nombre de personnes atteintes par cette maladie croît de manière
impressionnante d’année en année. Bien qu’il puisse être contrôlé par des injections
régulières d’insuline, ce traitement est contraignant, coûteux et ne permet pas d’éliminer
toute une série d’effets secondaires chez le patient diabétique. Un des challenges à l’heure
actuelle est de développer des stratégies qui permettraient de remplacer ces cellules. La
régénération in vivo constitue une approche thérapeutique attrayante. Cependant, cette
régénération est peu efficace chez les mammifères et un défi majeur consisterait à la stimuler.
Contrairement aux mammifères, le poisson-zèbre (Danio rerio), est un modèle de
choix pour étudier la régénération puisqu’il possède le remarquable pouvoir de régénérer les
cellules β rapidement et efficacement après leur ablation ciblée. Néanmoins, il est important
d’identifier et de caractériser les cellules pancréatiques qui donnent naissance aux
cellules β afin de connaître l'ensemble des facteurs et voies de signalisation contrôlant leur
formation.
Le but de mon doctorat s’est inscrit dans cette démarche d’identification et de
caractérisation des cellules progénitrices. Pour ce faire, nous avons généré deux lignées
transgéniques qui nous ont permis de suivre le destin des cellules exprimant le facteur de
transcription Nkx6.1 et Ascl1b. Par des expériences de traçage de lignée, nous avons montré
que les cellules Nkx6.1+ marquent des progéniteurs pancréatiques qui donnent naissance à
toutes les lignées pancréatiques alors que les cellules Ascl1b marquent des précurseurs
endocrines qui ne donnent naissance qu’à la lignée endocrine. Nous avons aussi montré qu’au
début du développement pancréatique, les deux facteurs sont exprimés dans les mêmes
cellules pancréatiques puis se séparent rapidement. Cette ségrégation n’est pas la
conséquence d’une répression mutuelle entre Ascl1b et Nkx6.1 mais est due à un effet opposé
de la voie de signalisation Notch qui maintient l’expression de nkx6.1 et réprime l’expression
d’ascl1b.