Abstract :
[en] BNP1-32 is a cardiac hormone showing cardiac and renal protection. Paradoxically, in overt congestive heart failure, high levels of plasma BNP seem devoid of biological effectiveness. Moreover, treatments targeting the BNP system are less effective in dogs with severe heart failure than in healthy dogs or dogs in mild heart failure. The origin of this paradox is not yet clear. Dipeptidyl peptidase IV (DPP4) is an ubiquitary exopeptidase that cleaves small peptides having a proline or an alanine in the N-terminal second position. Human BNP1-32 is a known substrate for DPP4, its second amino acid is a proline and this structure is conserved among several species including the pig and the dog. In dogs, BNP3-32, coming from the cleavage of BNP1-32 by DPP4, shows reduced biological activity. We made 2 hypotheses: (1) in canine congestive heart failure, increased DPP4 activity participates in the “resistance to BNP” and (2) in a pig model of tachycardiomyopathy, inhibition of DPP4 reduces cardiorenal dysfunction increases the effectiveness of exogenous BNP1-32 and decreases myocardial molecular alterations.
In the first study, we identified physiologic determinants of plasma DPP4 activity and evaluated DPP4 activity in dogs in heart failure. Population included 81 healthy dogs and 47 dogs at different stages of heart failure. Plasma DPP4 activity was higher in healthy growing dogs than in healthy adults. In healthy adults, DPP4 activity was positively correlated with body weight with no effect of age, sex and of circadian rhythm. DPP4 activity was higher in dogs in asymptomatic cardiac insufficiency than in healthy dogs and in dogs in congestive heart failure without any effect of the disease.
In the second study, a tachycardiomyopathy was induced in 12 pigs by rapid right ventricular pacing. Sitagliptin, an oral inhibitor of DPP4, was administered in half of the pigs. In this model, inhibition of plasma DPP4 activity improved global cardiac function, maintained glomerular filtration rate and, increased cardiac contractility during BNP perfusion. Functional improvement was associated with a reduction of myocardial gene expression of calmoduline, sodium-calcium exchanger, BNP and interleukin-6 as well as an increase in myocardial SDF-1 protein concentration.
In conclusion, the “BNP resistance” observed in congestive heart failure is not due to increased plasma DPP4 activity but DPP4 inhibition reduces cardiorenal alterations in experimental myocardial failure. DPP4 inhibitors have been developed for treatment of type 2 diabetes. It remains to be studied (1) if this treatment, initially targeted to control glycemia, may protect the heart and the kidney in patients with type 2 diabetes with or without metabolic syndrome (2) if this treatment may be used to treat heart failure and the cardiorenal syndrome.
[fr] Le BNP1-32 est une hormone cardiaque aux effets cardio- et réno-protecteurs. Paradoxalement, en décompensation cardiaque, les hauts taux sanguins de BNP semblent dénués d’efficacité biologique. De plus, les traitements visant à augmenter les taux ou les effets du BNP1-32 sont moins efficaces chez les chiens en décompensation cardiaque que chez les chiens sains ou en insuffisance cardiaque légère. L’origine de ce paradoxe n’est pas élucidée. La dipeptidyl peptidase IV (DPP4) est une exopeptidase ubiquitaire qui clive les peptides ayant une proline ou une alanine en deuxième position N- terminale. Le BNP1-32 humain est un substrat pour la DPP4, son deuxième acide aminé en position N-terminale est une proline et cette structure est conservée dans plusieurs espèces animales dont le cochon et le chien. Chez le chien, l’activité biologique du BNP3-32, provenant du clivage du BNP1-32 par la DPP4, est réduite. Nous avons donc émis 2 hypothèses : (1) une augmentation de l’activité plasmatique de la DPP4 participe à la « résistance au BNP » observée dans l’insuffisance cardiaque clinique chez le chien et (2) dans un modèle porcin de tachycardiomyopathie, l’inhibition de la DPP4 diminue les altérations de la fonction cardiaque et rénale, augmente l’efficacité du BNP1-32 exogène et réduit les altérations myocardiques moléculaires.
Dans la première étude, nous avons identifié les déterminants physiologiques de l’activité de la DPP4 plasmatique et évalué l’activité de la DPP4 chez des chiens en insuffisance cardiaque. La population comprenait 81 chiens en bonne santé et 47 aux différents stades d’insuffisance cardiaque .L’activité plasmatique de la DPP4 était plus élevée chez les chiots en croissance que chez les adultes sains. Chez ces derniers, l’activité de la DPP4 était positivement corrélée avec la masse corporelle sans effet de l’âge ni du sexe. L’activité de la DPP4 était plus élevée chez les chiens en insuffisance cardiaque asymptomatique que chez les chiens sains et en décompensation cardiaque sans effet de la maladie.
Dans la deuxième étude, une tachycardiomyopathie était induite chez 12 cochons par stimulation rapide ventriculaire droite. La sitagliptine, un inhibiteur de la DPP4, était administrée à 6 des 12 cochons. Dans ce modèle, l’inhibition de l’activité plasmatique de la DPP4 maintient le taux de filtration glomérulaire et le débit cardiaque à une fréquence cardiaque plus basse et augmente la contractilité cardiaque pendant la perfusion de BNP. Ces améliorations fonctionnelles sont accompagnées d’une réduction de l’expression génique myocardique de la calmoduline, de l’échangeur sodium-calcium, du BNP et de l’interleukine-6 ainsi que d’une augmentation de la concentration protéique en SDF-1.
En conclusion, la résistance au BNP observée dans l’insuffisance cardiaque congestive n’est pas due à une augmentation de l’activité plasmatique de la DPP4 mais l’inhibition de la DPP4 permet de réduire les altérations cardio-rénales dans l’insuffisance myocardique expérimentale. Les inhibiteurs de la DPP4 ont été développés pour le traitement du diabète 2. Des études doivent être menées pour (1) investiguer si ce traitement, initialement ciblé pour contrôler la glycémie, peut protéger le rein et/ou le cœur chez les patients atteints de diabète de type 2 associé ou non au syndrome métabolique (2) investiguer si les inhibiteurs de la DPP4 peuvent être utilisés pour traiter l’insuffisance cardiaque et le syndrome cardio-rénal.
