Abstract :
[fr] Le récepteur cytoplasmique NOD2 est l'un des membres les mieux caractérisés de la
famille des NLRs. NOD2 est capable de détecter le muramyldipeptide (MDP), un composant
de la paroi bactérienne, ce qui induit les différentes cascades de signalisation conduisant à
l'activation de NF-κB, des MAPKs et de l'autophagie. Ces voies contribuent à une réponse
immunitaire innée et adaptative efficace.
La perte de fonction des mutants NOD2 a été associée à une plus grande susceptibilité
à la maladie de Crohn, ce qui souligne l'importance physiologique de la régulation de l'activité
de NOD2.
Nous avons effectué une étude par une approche protéomique pour rechercher de
nouveaux régulateurs de NOD2. Nous avons généré un modèle cellulaire pour cette étude, les
cellules HEK293GNV. Nous avons identifié plusieurs nouveaux partenaires de NOD2, dont
la protéine JNKBP1 (c-Jun N-terminal kinase binding protein 1), une protéine scaffold caractérisée
par un domaine WD40 en amino-terminal. Nous avons aussi débuté la caractérisation d’autres
protéines appartenant aux complexes NOD2 purifiés comme ROCK2 (Rho activated kinase 2)
et HDAC5 (Histone deacetylase 5). Au vu de nos premiers résultats, les protéines ROCKs
sembleraient être des activateurs de la voie NOD2.
Nous nous sommes principalement consacrés à l’étude de JNKBP1 qui a été identifiée,
en 1999, comme un partenaire et un régulateur positif de JNK. Nous avons montré que
JNKBP1 via son domaine WD40, se lie à NOD2 suite à l’activation par le MDP. Cette
interaction atténuait l'activation de NF-κB dépendante de NOD2, la synthèse de l'IL-8 et
l’activité antibactérienne de NOD2. JNKBP1 exerçait son effet répresseur en perturbant
l’oligomérisation NOD2 et la phosphorylation de la tyrosine de RIP2 : deux étapes nécessaires
à la signalisation en aval. En outre, nous avons montré que JNKBP1 et NOD2 étaient
exprimées dans l'épithélium intestinal humain et dans les cellules immunitaires recrutées dans
la lamina propria, ce qui suggère que JNKBP1 contribuerait au maintien de l'homéostasie
intestinale dépendante de NOD2.
