Métabolomique et Chimie Médicinale, vers la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques : application à la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

La métabolomique est une des sciences « omiques » les plus récemment développées. Elle consiste en l’étude de l’ensemble des composés de petit poids moléculaire (métabolites) présents dans une cellule, un organe, un organisme ou plus globalement un biofluide et qui constitue le métabolome. Elle s’inscrit dans la continuité de la génomique, de la transcriptomique et de la protéomique puisqu’elle étudie l’ensemble des composés de fonctionnement « terminaux » des organismes et permet de relier une modification du métabolisme à une ou plusieurs cascades biochimiques. Or, toute pathologie entraîne ou est liée inévitablement à un disfonctionnement plus ou moins important du métabolisme et donc doit modifier le profil du métabolome par des changements de concentration et l’apparition ou la disparition de certains métabolites particuliers. L’application de la métabolomique à l’étude d’une pathologie permettrait donc, en principe, de mettre en lumière des voies biologiques affectées ou modifiées par cette même pathologie. Et en ce sens, la métabolomique, tout comme la protéomique et dans une moindre mesure la génomique, identifie des cibles thérapeutiques potentielles, nouvelles ou non. En effet, en partant du principe que l’amélioration symptomatique de toute maladie est représentée par le retour à un état de fonctionnement « normal » de l’organisme affecté, c’est à dire à un profil de métabolisme « sain », il apparaît évident que moduler en ce sens les voies biochimiques identifiées par la métabolomique peut constituer une approche thérapeutique originale. Dans sa recherche de nouveaux médicaments, la Chimie Médicinale est bien entendu très « demandeuse » de nouvelles cibles ou d’approches pharmacologiques novatrices et donc la métabolomique représente un outil tout à fait intéressant pour les pharmacochimistes.
Une étude métabolomique est caractérisée par différentes étapes. Elle débute par une sélection et une collecte contrôlée des échantillons à analyser (échantillons « pathologiques » et « sains »). Elle se poursuit par la préparation et l’analyse des échantillons de manière à obtenir le profil métabolique le plus complet, ce qui est en général réalisé via l’utilisation de la RMN ou de la spectrométrie de masse. Les données obtenues doivent ensuite être préparées (post-processing) pour l’analyse statistique discriminante finale (i.e. PCA ; ICA, PLS-DA…). Cette analyse doit permettre la discrimination des groupes « sain » et « malade » et l’identification des molécules entraînant cette discrimination, molécules souvent nommées « biomarqueurs ». Ces biomarqueurs peuvent ensuite être reliés à différentes voies biochimiques.
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la principale cause de perte de vision dans le monde occidental. Elle est notamment caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC). Malgré le développement de nouvelles thérapies, les mécanismes moléculaires et les changements métaboliques sous-jacents à cette pathologie sont toujours mal compris. C’est pourquoi nous avons décidé d’étudier la DMLA par le biais d’une approche métabolomique basée à la fois sur l’étude de sera de patients atteints de DMLA et sur un modèle murin de NVC induite au laser. L’analyse des échantillons humains et murins a été menée par RMN du proton et a conduit à la distinction claire de deux groupes chez la souris (induites au laser ou non) et chez l’humain (patients atteints de DMLA ou sains). Chose remarquable, les « biomarqueurs » discriminants sont identiques dans l’étude clinique humaine et dans le modèle expérimental animal. Leur modulation permet une amélioration sensible des effets de l’impact laser chez la souris, laissant par la même entrevoir une possibilité de traitement efficace chez l’homme. Cette approche a donc permis non seulement d’identifier des voies biochimiques impliquées dans la pathologie et donc d’ouvrir de nouveaux axes de recherche pour une meilleure compréhension de l’étiologie de la pathologie mais également de proposer des solutions thérapeutiques potentielles novatrices.