PHARMACOMODULATIONS DU WAY-100635 : DE NOUVELLES PISTES DANS LA CONCEPTION D’ANTAGONISTES SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS 5-HT1A

Le composé WAY-100635 est un outil pharmacologique abondamment utilisé dans l’exploration des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A. Dès lors, cette molécule de référence devrait présenter une sélectivité importante pour sa cible. Cependant, des travaux récents ont démontré que, à côté de son activité antagoniste des récepteurs 5-HT1A, le WAY-100635 possédait également une affinité et activité conséquentes vis-à-vis des récepteurs dopaminergiques D4, ce qui pourrait limiter son utilisation comme outil pharmacologique. Dans ce contexte, nous avons entrepris diverses modulations structurales de cette molécule de manière à augmenter sa sélectivité vis-à-vis des récepteurs 5-HT1A. Cette sélectivité a été augmentée de manière significative lors du remplacement de la chaîne latérale basique par un groupement 4-phénylpipérazine ou 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. Une évaluation biologique plus approfondie des deux composés comprenant un profil d’affinité élargi à d’autres récepteurs a confirmé leur sélectivité vis-à-vis des récepteurs 5-HT1A. De plus, des expériences électrophysiologiques sur tranches de cerveau.