References of "Mascaux, Celine"
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See detailThérapie du mésothéliome pleural : compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie
Costa, Chrisostome ULg; Vandermeers, Fabian ULg; Reddy, NS Sathyanarayana ULg et al

Diverse speeche and writing (2011)

Thérapie du mésothéliome pleural : compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie. Chrisostome Costa 1, Fabian Vandermeers 2, Sathyanarayana Reddy 2, Céline Mascaux 3, Pascale Hubert 2 ... [more ▼]

Thérapie du mésothéliome pleural : compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie. Chrisostome Costa 1, Fabian Vandermeers 2, Sathyanarayana Reddy 2, Céline Mascaux 3, Pascale Hubert 2, Philippe Delvenne 2, Luc Willems 1,2 1 Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire, ULg, Gemboux Agro Bio-Tech, 13 av. Maréchal Juin, 5030 Gembloux ; Tél. : 32-(0)-81-622157 ; Fax : 32-(0)-81-6138 88 ; Courriel: ccosta@doct.ulg.ac.be 2 GIGA, ULg, Liège 3 Institut Bordet, ULB, Bruxelles - Introduction : Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons montré précédemment que les inhibiteurs d’histones deacetylases (tel que le valproate, VPA) augmentent significativement l’efficacité des composés utilisés en chimiothérapie (pemetrexed et cisplatin) et prolonge la survie des patients atteints de MPM. Malheureusement, une proportion importante des patients développe une résistance au traitement de seconde ligne avec la doxorubicine et le VPA. - But du projet : L’objectif du travail est de disséquer les mécanismes qui régissent la réponse au traitement de seconde ligne du MPM. - Méthodes et résultats : Nous avons tout d’abord comparé deux types de lignées cellulaires présentant soit une sensibilité (cellules M14K) soit une résistance (cellules H28) au traitement combiné VPA+doxorubicine. En utilisant des microdamiers (Agilent), nous avons analysé le profil d’expression génique de cellules M14K et H28 traitées avec le VPA et la doxorubicine. Après quantification des fluorescences, une analyse statistique (Genespring GX) et une modélisation bioinformatique (Ingenuity) ont permis d’identifier les gènes candidats les plus relevants. En fonction de la p-value et du fold change, un nombre limité de gènes ont été sélectionnés et validés par la technique de qRT-PCR. Parmi ceux-ci, nous avons identifié le gène TGFA dont l’expression corrèle avec la résistance au traitement. En effet, nous avons observé que le niveau d’expression basale du gène TGFA est beaucoup plus important dans la lignée résistante H28 que dans la lignée sensible M14K. Dans le but de valider son implication dans la réponse à la thérapie, nous avons diminué (par interférence ARN) ou augmenté (par transfection d’un vecteur d’expression) l’expression de TGFA respectivement dans les lignées H28 ou M14K. Nous avons ensuite déterminé les taux d’apoptose en évaluant la fragmentation de l’ADN en présence de doxorubicine et de VPA. Les résultats montrent que la diminution de l’expression de TGFA permet une augmentation sensible de l’apoptose induite par le traitement combiné doxorubicine et VPA dans la lignée résistante H28 (de 9% à 36%). A l’inverse, la surexpression de TGFA est associée avec une diminution d’apoptose dans la lignée sensible M14K (de 28% à 18%). Ces observations ont été confirmées par une analyse de l’activité des caspases 3 et 7. En accord avec la propriété de la protéine TGFAd’induire la prolifération cellulaire via le récepteur à l’EGF, des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (l’Iressa et le Tarceva) augmentent l’apoptose induite par la doxorubicine et le VPA dans la lignée résistante H28 (de 16% à 40%). L’efficacité du traitement combiné VPA+doxorubicine+Iressa/Tarceva est actuellement évaluée en modèle murin (souris SCID). - Conclusions : Nous avons identifié un gène, le TGFA, dont l’expression corrèle avec la résistance à l’apoptose induite par la doxorubicine et le VPA. L’utilisation d’inhibiteurs du récepteur EGF pourrait donc améliorer le traitement de seconde ligne du MPM. [less ▲]

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Peer Reviewed
See detailPreclinical evidence for a beneficial impact of valproate on the response of small cell lung cancer to first-line chemotherapy
Hubaux, Roland; Vandermeers, Fabian ULg; Crisanti, Cecilia et al

in European Journal of Cancer (2010), 46

Prognosis of small cell lung carcinoma (SCLC) is particularly poor, less than 5% of patients with extensive stage being alive after two years.We hypothesized that SCLC chemotherapy could be improved by ... [more ▼]

Prognosis of small cell lung carcinoma (SCLC) is particularly poor, less than 5% of patients with extensive stage being alive after two years.We hypothesized that SCLC chemotherapy could be improved by using histone deacetylase (HDAC) inhibitors based on their ability to interfere with lysine acetylation and to alter gene expression. The goal of this study was to evaluate the anticancer efficacy of a HDAC inhibitor (valproate: VPA) on SCLC cells in combination with the standard chemotherapeutic first-line regimen (cisplatin + etoposide). We show that VPA induces apoptosis of small cell lung cancer cell lines and improves efficacy of cisplatin combined with etoposide. Both mitochondrial and death receptor pathways are involved in VPA-induced apoptosis. As expected for an HDAC inhibitor, VPA hyperacetylates histone H3. The mechanism of VPA pro-apoptotic activity involves induction of p21, inhibition of Bcl-xL, cleavage of Bid and phosphorylation of Erk and H2AX. In the presence of VPA, Bax is translocated from the cytoplasm to the mitochondria and cleaved in an 18 kDa isoform. Cytochrome c is released from the mitochondria into the cytosol. Transcriptomic analyses by microarray show that VPA modulates transcription of genes (Na+/ K+ ATPase, Bcl-xL) involved in chemoresistance to cisplatin and etoposide. Finally, the efficacy of VPA combined with cisplatin and etoposide is supported by preclinical models of SCLC cells engrafted into SCID mice. Together, these data demonstrate that VPA augments anticancer activity of cisplatin and etoposide, two components of the standard first-line chemotherapy of small cell lung cancer. [less ▲]

Detailed reference viewed: 31 (10 ULg)
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Peer Reviewed
See detailValproate, in combination with pemetrexed and cisplatin, provides additional efficacy to the treatment of malignant mesothelioma.
Vandermeers, Fabian ULg; Hubert, Pascale ULg; Delvenne, Philippe ULg et al

in Clinical Cancer Research : An Official Journal of the American Association for Cancer Research (2009), 15(8), 2818-28

PURPOSE: Present chemotherapeutic regimens are marginally efficient in tumor cells being particularly resistant to radiotherapy and/or chemotherapy. We hypothesized that unresponsiveness of tumors to ... [more ▼]

PURPOSE: Present chemotherapeutic regimens are marginally efficient in tumor cells being particularly resistant to radiotherapy and/or chemotherapy. We hypothesized that unresponsiveness of tumors to conventional therapeutic agents might be due to inappropriate gene expression resulting from epigenetic modifications and leading to transcriptional silencing. The goal of this study was to evaluate the anticancer effect of a histone deacetylase inhibitor, valproate, on mesothelioma cells in combination with pemetrexed and cisplatin, the usual first-line regimen of chemotherapy for this tumor. Experimental Design and RESULTS: We show that valproate augments apoptosis induced by pemetrexed and cisplatin in mesothelioma cell lines and in tumor cells from patient's biopsies. Onset of apoptosis involves both extrinsic and intrinsic pathways requiring enzymatic activities of caspases 8 and 9, respectively. Valproate but not suberoylanilide hydroxamic acid efficiently stimulates the production of reactive oxygen species. The free radical scavenger N-acetylcysteine inhibits apoptosis, indicating that reactive oxygen species are major mediators of valproate activity. As expected, valproate alone or combined with pemetrexed and cisplatin triggers hyperacetylation of histone H3. Bid protein processing in truncated t-Bid and cytochrome c release from mitochondria are significantly increased in the presence of valproate, providing a mechanistic rationale for improvement of the proapoptotic efficacy of cisplatin and pemetrexed. Finally, valproate when combined with pemetrexed and cisplatin prevents tumor growth in mouse models of epithelioid mesothelioma. CONCLUSIONS: These observations support the potential additional efficacy of valproate in combination with pemetrexed and cisplatin for treatment of malignant mesothelioma. [less ▲]

Detailed reference viewed: 61 (11 ULg)