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See detailIdentification d'effecteurs de la signalisation Delta/Notch dans la différenciation des cellules endocrines du système digestif
Flasse, Lydie ULg

Doctoral thesis (2012)

Les cellules endocrines du système digestif incluent les cellules pancréatiques, regroupées en ilots de Langherhans et les cellules entéroendocrines, disséminées tout le long de l’épithélium du tube ... [more ▼]

Les cellules endocrines du système digestif incluent les cellules pancréatiques, regroupées en ilots de Langherhans et les cellules entéroendocrines, disséminées tout le long de l’épithélium du tube digestif. Un disfonctionnement de ces cellules peut être à l’origine de graves maladies, en conséquence les cellules endocrine du tractus digestif font l’objet de nombreuses études. Une connaissance précise du mode de fonctionnement mais aussi du développement et de la différenciation de ces cellules est requise afin de pouvoir élaborer de nouveaux traitements. Bien que ces deux populations de cellules endocrines soient situées dans des organes distincts, elles présentent de nombreuses similarités. Ces similitudes se retrouvent au niveau des hormones produites mais également au niveau des facteurs de transcription et des voies de signalisation impliquées dans le développement de ces cellules. La signalisation Notch joue un rôle primordial dans le contrôle de la différenciation des cellules endocrines pancréatiques et intestinales, chez la souris et le zebrafish. L’objectif de ce travail consiste à mieux comprendre les étapes précoces de la différenciation endocrine en recherchant des effecteurs de type ARP/ASCL de la voie de signalisation Delta/Notch, impliqués dans le développement endocrine du tractus digestif. Dans le pancréas, nous montrons que le facteur ascl1b est le premier marqueur pancréatique endocrine à apparaître. Ce facteur qui appartient à la famille des ASCL, est requis pour initier la différenciation de la lignée endocrine. Le facteur neurod1, appartenant à la famille des ARP, agit plus tardivement dans le développement de cette lignée afin de permettre le maintien du programme de différenciation endocrine. Nous démontrons que ces deux facteurs agissent séquentiellement dans les précurseurs endocrines pour promouvoir leur différenciation. La perte simultanée de ces deux facteurs conduit à l’absence totale de cellules endocrine. Dans le tractus gastro-intestinal, nous montrons que la signalisation Delta/Notch réprime le destin sécréteur en inhibant l’expression du facteur ascl1a. La présence de ce facteur est absolument requise pour la différenciation de l’ensemble des cellules sécrétrice. ascl1a est à la base de la cascade de facteur de transcription contrôlant la différenciation des cellules entéroendocrines. Nous montrons également que, dans cet organe, neurod1 régule la différenciation de certains types de cellules entéroendocrines. Parallèlement à cette étude des facteurs ARP/ASCL, nous avons mis en évidence la fonction d’un nouveau régulateur de la différenciation endocrine pancréatique: rfx6. Ce facteur est exclusivement exprimé dans la lignée endocrine chez le zebrafish. En l’absence de rfx6, les précurseurs endocrine sont bloqués dans leur différenciation et s’accumulent. Ce facteur est donc requis pour la différenciation terminale des précurseurs endocrines. [less ▲]

Detailed reference viewed: 54 (14 ULg)
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Peer Reviewed
See detailNkx6.1 and nkx6.2 regulate alpha- and beta-cell formation in zebrafish by acting on pancreatic endocrine progenitor cells.
Binot, Anne-Catherine; Manfroid, Isabelle ULg; Flasse, Lydie ULg et al

in Developmental Biology (2010), 340(2), 397-407

In mice, the Nkx6 genes are crucial to alpha- and beta-cell differentiation, but the molecular mechanisms by which they regulate pancreatic subtype specification remain elusive. Here it is shown that in ... [more ▼]

In mice, the Nkx6 genes are crucial to alpha- and beta-cell differentiation, but the molecular mechanisms by which they regulate pancreatic subtype specification remain elusive. Here it is shown that in zebrafish, nkx6.1 and nkx6.2 are co-expressed at early stages in the first pancreatic endocrine progenitors, but that their expression domains gradually segregate into different layers, nkx6.1 being expressed ventrally with respect to the forming islet while nkx6.2 is expressed mainly in beta-cells. Knockdown of nkx6.2 or nkx6.1 expression leads to nearly complete loss of alpha-cells but has no effect on beta-, delta-, or epsilon-cells. In contrast, nkx6.1/nkx6.2 double knockdown leads additionally to a drastic reduction of beta-cells. Synergy between the effects of nkx6.1 and nkx6.2 knockdown on both beta- and alpha-cell differentiation suggests that nkx6.1 and nkx6.2 have the same biological activity, the required total nkx6 threshold being higher for alpha-cell than for beta-cell differentiation. Finally, we demonstrate that the nkx6 act on the establishment of the pancreatic endocrine progenitor pool whose size is correlated with the total nkx6 expression level. On the basis of our data, we propose a model in which nkx6.1 and nkx6.2, by allowing the establishment of the endocrine progenitor pool, control alpha- and beta-cell differentiation. [less ▲]

Detailed reference viewed: 52 (22 ULg)
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Peer Reviewed
See detailRfx6 is an Ngn3-dependent winged helix transcription factor required for pancreatic islet cell development.
Soyer, Josselin; Flasse, Lydie ULg; Raffelsberger, Wolfgang et al

in Development (2010), 137(2), 203-12

The transcription factor neurogenin 3 (Neurog3 or Ngn3) controls islet cell fate specification in multipotent pancreatic progenitor cells in the mouse embryo. However, our knowledge of the genetic ... [more ▼]

The transcription factor neurogenin 3 (Neurog3 or Ngn3) controls islet cell fate specification in multipotent pancreatic progenitor cells in the mouse embryo. However, our knowledge of the genetic programs implemented by Ngn3, which control generic and islet subtype-specific properties, is still fragmentary. Gene expression profiling in isolated Ngn3-positive progenitor cells resulted in the identification of the uncharacterized winged helix transcription factor Rfx6. Rfx6 is initially expressed broadly in the gut endoderm, notably in Pdx1-positive cells in the developing pancreatic buds, and then becomes progressively restricted to the endocrine lineage, suggesting a dual function in both endoderm development and islet cell differentiation. Rfx6 is found in postmitotic islet progenitor cells in the embryo and is maintained in all developing and adult islet cell types. Rfx6 is dependent on Ngn3 and acts upstream of or in parallel with NeuroD, Pax4 and Arx transcription factors during islet cell differentiation. In zebrafish, the Rfx6 ortholog is similarly found in progenitors and hormone expressing cells of the islet lineage. Loss-of-function studies in zebrafish revealed that rfx6 is required for the differentiation of glucagon-, ghrelin- and somatostatin-expressing cells, which, in the absence of rfx6, are blocked at the progenitor stage. By contrast, beta cells, whose number is only slightly reduced, were no longer clustered in a compact islet. These data unveil Rfx6 as a novel regulator of islet cell development. [less ▲]

Detailed reference viewed: 89 (10 ULg)