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See detailRôle de TGF alpha dans la thérapie du mésothéliome
Costa, Chrisostome ULg

Doctoral thesis (2013)

Background. Malignant mesothelioma (MM) is a cancer of the pleura caused mainly by the inhalation of asbestos fibers. The impact of chemotherapy on the outcome of patients with MM is still unclear. We ... [more ▼]

Background. Malignant mesothelioma (MM) is a cancer of the pleura caused mainly by the inhalation of asbestos fibers. The impact of chemotherapy on the outcome of patients with MM is still unclear. We hypothesized that unresponsiveness to chemotherapy is due to inadequate gene expression in tumor cells. We have previously shown that inhibitors of histones deacetylases (such as valproate, VPA) significantly increases the efficacy of compounds used in chemotherapy. A recent clinical trial on relapsing MM patients has shown that VPA in combination with doxorubicin improves response rates and quality of life. Methods. Using Agilent microarrays, we compared the transcriptome of two types of cell lines (M14K and H28). Bioinformatic analyzes (Ingenuity) identified the most relevant candidate genes. Expression of transforming growth factor-alpha (TGFα) was validated by RT-qPCR and ELISA. TGFα expression level was modulated negatively by RNA interference and positively by transfection of a cDNA vector. TGFα signaling was reduced with EGFR tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib. Apoptosis was evaluated by different techniques assessing DNA fragmentation, phosphatidylserine externalization and caspase activity. Combination chemotherapy was investigated in two mouse models (ZL34 in SCID and AB12 in Balb/c). Results. To study the mechanisms associated with the response to chemotherapy, we compared two types of cell lines (M14K and H28) characterized by a difference in sensitivity to doxorubicin+VPA. We observed that the basal expression level of TGFα was higher in "resistant" H28 compared to "sensitive" M14K cells. To evaluate the functional relevance of TGFα, we modulated its expression either by RNA interference or by transfection of a cDNA vector. A decrease of TGFα expression correlated with induction of apoptosis. Inversely, an inhibition of apoptosis occurred when TGFα was over-expressed. As TGFα is the ligand of EGFR, we tested the effect of gefitinib and erlotinib in combination with VPA+doxorubicin. Both EGFR inhibitors increased apoptosis induced by VPA+doxorubicin in H28 chemoresistant cells. Finally, the VPA+doxorubicin+erlotinib regimen prevented tumor growth in mice. Conclusions. Our data demonstrates that TGFα is involved in the chemoresistance to VPA+doxorubicin, a second-line regimen for MM. Although inefficient alone, tyrosine kinase inhibitors synergize to induce apoptosis in chemoresistant cells and prevent tumor growth in mouse models. [less ▲]

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See detailThérapie du mésothéliome pleural malin: compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie
Costa, Chrisostome ULg

Diverse speeche and writing (2012)

Etat de l'art. Le Mésothéliome malin (MM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation des fibres d’amiante. L’impact réel de la chimiothérapie sur la survie des patients atteints du ... [more ▼]

Etat de l'art. Le Mésothéliome malin (MM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation des fibres d’amiante. L’impact réel de la chimiothérapie sur la survie des patients atteints du MM reste controversé. Nous avons émis l’hypothèse que l’absence de réponse à la chimiothérapie est due à l’expression inadéquate de certains gènes dans les cellules tumorales. Nous avons précédemment montré que les inhibiteurs d’histones désacétylases (tels que le valproate, VPA) augmente significativement l’efficacité des composés utilisés en chimiothérapie. Un essai clinique récent sur 45 patients atteints de MM a montré que le VPA en combinaison avec la doxorubicine augmente le taux de réponse et améliore la qualité de vie. Méthodes. En utilisant des microdamiers (Agilent), nous avons comparé le transcriptome de deux types de lignées cellulaires (M14K et H28). Des analyses bioinformatiques (Ingenuity) ont permis d’identifier des gènes candidats les plus relevants. L’expression du facteur de croissance alpha des tumeurs (TGFα) a été validée par RT-qPCR et ELISA. Le niveau d’expression de TGFα a été modulé négativement par l’interférence ARN et positivement par transfection d’un vecteur exprimant son ADN complémentaire (ADNc). La signalisation induite par TGFα a été réduite avec des inhibiteurs (gefitinib et erlotinib) de l’activité tyrosine kinase d’EGFR. L’apoptose a été déterminée en évaluant la fragmentation d’ADN, l’externalisation de la phosphatidylsérine et l’activité caspase. La chimiothérapie combinée a été étudiée dans deux modèles de souris (ZL34 dans SCID et AB12 dans Balb/c). Résultats. Afin d’étudier les mécanismes associés avec la réponse à la chimiothérapie, nous avons comparé deux types de lignées cellulaires (M14K et H28) caractérisées par une différence de sensitivité à la doxorubicine+VPA. Nous avons observé que le niveau d’expression basale de TGFα est plus important dans les cellules "résistantes" H28 comparativement aux cellules "sensibles" M14K. Pour évaluer la relevance fonctionnelle de TGFα, nous avons modulé son expression soit par interférence ARN, soit par transfection d’un vecteur d'ADNc. Nos données montrent que la diminution de l’expression de TGFα corrèle avec l’induction de l’apoptose. Inversement, l’inhibition de l’apoptose se produit lorsque TGFα a été surexprimé. Vu que TGFα est le ligand d’EGFR, nous avons testé l’effet d'inhibiteurs de kinases (gefitinib et erlotinib) en combinaison avec VPA+doxorubicine. Ces deux inhibiteurs provoquent l’apoptose induite par VPA+doxorubicine dans les cellules chimio-résistantes H28. Enfin, la nouvelle combinaison thérapeutique VPA+doxorubicine+erlotinib empêche la croissance tumorale chez la souris. Conclusions. Nos données démontrent que TGFα est impliqué dans la chimiorésistance à la combinaison VPA+ doxorubicine, un traitement de seconde ligne pour le MM. Bien qu’inefficaces seuls, les inhibiteurs de tyrosine kinase synergisent pour induire l'apoptose dans les cellules chimio-résistantes et prévenir la croissance tumorale dans des modèles murins. [less ▲]

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See detailThérapie du mésothéliome pleural : compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie
Costa, Chrisostome ULg; Vandermeers, Fabian ULg; Reddy, NS Sathyanarayana ULg et al

Diverse speeche and writing (2011)

Thérapie du mésothéliome pleural : compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie. Chrisostome Costa 1, Fabian Vandermeers 2, Sathyanarayana Reddy 2, Céline Mascaux 3, Pascale Hubert 2 ... [more ▼]

Thérapie du mésothéliome pleural : compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie. Chrisostome Costa 1, Fabian Vandermeers 2, Sathyanarayana Reddy 2, Céline Mascaux 3, Pascale Hubert 2, Philippe Delvenne 2, Luc Willems 1,2 1 Laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire, ULg, Gemboux Agro Bio-Tech, 13 av. Maréchal Juin, 5030 Gembloux ; Tél. : 32-(0)-81-622157 ; Fax : 32-(0)-81-6138 88 ; Courriel: ccosta@doct.ulg.ac.be 2 GIGA, ULg, Liège 3 Institut Bordet, ULB, Bruxelles - Introduction : Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons montré précédemment que les inhibiteurs d’histones deacetylases (tel que le valproate, VPA) augmentent significativement l’efficacité des composés utilisés en chimiothérapie (pemetrexed et cisplatin) et prolonge la survie des patients atteints de MPM. Malheureusement, une proportion importante des patients développe une résistance au traitement de seconde ligne avec la doxorubicine et le VPA. - But du projet : L’objectif du travail est de disséquer les mécanismes qui régissent la réponse au traitement de seconde ligne du MPM. - Méthodes et résultats : Nous avons tout d’abord comparé deux types de lignées cellulaires présentant soit une sensibilité (cellules M14K) soit une résistance (cellules H28) au traitement combiné VPA+doxorubicine. En utilisant des microdamiers (Agilent), nous avons analysé le profil d’expression génique de cellules M14K et H28 traitées avec le VPA et la doxorubicine. Après quantification des fluorescences, une analyse statistique (Genespring GX) et une modélisation bioinformatique (Ingenuity) ont permis d’identifier les gènes candidats les plus relevants. En fonction de la p-value et du fold change, un nombre limité de gènes ont été sélectionnés et validés par la technique de qRT-PCR. Parmi ceux-ci, nous avons identifié le gène TGFA dont l’expression corrèle avec la résistance au traitement. En effet, nous avons observé que le niveau d’expression basale du gène TGFA est beaucoup plus important dans la lignée résistante H28 que dans la lignée sensible M14K. Dans le but de valider son implication dans la réponse à la thérapie, nous avons diminué (par interférence ARN) ou augmenté (par transfection d’un vecteur d’expression) l’expression de TGFA respectivement dans les lignées H28 ou M14K. Nous avons ensuite déterminé les taux d’apoptose en évaluant la fragmentation de l’ADN en présence de doxorubicine et de VPA. Les résultats montrent que la diminution de l’expression de TGFA permet une augmentation sensible de l’apoptose induite par le traitement combiné doxorubicine et VPA dans la lignée résistante H28 (de 9% à 36%). A l’inverse, la surexpression de TGFA est associée avec une diminution d’apoptose dans la lignée sensible M14K (de 28% à 18%). Ces observations ont été confirmées par une analyse de l’activité des caspases 3 et 7. En accord avec la propriété de la protéine TGFAd’induire la prolifération cellulaire via le récepteur à l’EGF, des inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase (l’Iressa et le Tarceva) augmentent l’apoptose induite par la doxorubicine et le VPA dans la lignée résistante H28 (de 16% à 40%). L’efficacité du traitement combiné VPA+doxorubicine+Iressa/Tarceva est actuellement évaluée en modèle murin (souris SCID). - Conclusions : Nous avons identifié un gène, le TGFA, dont l’expression corrèle avec la résistance à l’apoptose induite par la doxorubicine et le VPA. L’utilisation d’inhibiteurs du récepteur EGF pourrait donc améliorer le traitement de seconde ligne du MPM. [less ▲]

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See detailThérapie du mésothéliome pleural malin: compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie
Costa, Chrisostome ULg

Diverse speeche and writing (2011)

- Introduction : Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons montré précédemment que les inhibiteurs d’histones ... [more ▼]

- Introduction : Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons montré précédemment que les inhibiteurs d’histones deacetylases (tel que le valproate, VPA) augmentent significativement l’efficacité des composés utilisés en chimiothérapie (pemetrexed et cisplatin) et prolonge la survie des patients atteints de MPM. Malheureusement, une proportion importante des patients développe une résistance au traitement de seconde ligne avec la doxorubicine et le VPA. - But du projet : L’objectif du travail est de disséquer les mécanismes qui régissent la réponse au traitement de seconde ligne du MPM. - Méthodes et résultats : Nous avons tout d’abord comparé deux types de lignées cellulaires présentant soit une sensibilité (cellules M14K) soit une résistance (cellules H28) au traitement combiné VPA+doxorubicine. En utilisant des microdamiers (Agilent), nous avons analysé le profil d’expression génique de cellules M14K et H28 traitées avec le VPA et la doxorubicine. Après quantification des fluorescences, une analyse statistique (Genespring GX) et une modélisation bioinformatique (Ingenuity) ont permis d’identifier les gènes candidats les plus relevants. En fonction de la p-value et du fold change, un nombre limité de gènes ont été sélectionnés et validés par la technique de qRT-PCR. Parmi ceux-ci, nous avons identifié le gène TGFA dont l’expression corrèle avec la résistance au traitement. En effet, nous avons observé que le niveau d’expression basale du gène TGFA est beaucoup plus important dans la lignée résistante H28 que dans la lignée sensible M14K. Dans le but de valider son implication dans la réponse à la thérapie, nous avons diminué (par interférence ARN) ou augmenté (par transfection d’un vecteur d’expression) l’expression de TGFA respectivement dans les lignées H28 ou M14K. Nous avons ensuite déterminé les taux d’apoptose en évaluant la fragmentation de l’ADN en présence de doxorubicine et de VPA. Les résultats montrent que la diminution de l’expression de TGFA permet une augmentation sensible de l’apoptose induite par le traitement combiné doxorubicine et VPA dans la lignée résistante H28 (de 9% à 36%). A l’inverse, la surexpression de TGFA est associée avec une diminution d’apoptose dans la lignée sensible M14K (de 28% à 18%). Ces observations ont été confirmées par une analyse de l’activité des caspases 3 et 7. - Conclusions : Nous avons identifié un gène, le TGFA, dont l’expression corrèle avec la résistance à l’apoptose induite par la doxorubicine et le VPA. [less ▲]

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See detailThérapie du mésothéliome pleural malin: compréhension des mécanismes de résistance à la chimiothérapie
Costa, Chrisostome ULg

Diverse speeche and writing (2011)

Introduction. Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons montré précédemment que les inhibiteurs d’histones ... [more ▼]

Introduction. Le mésothéliome pleural malin (MPM) est un cancer de la plèvre causé principalement par l’inhalation de fibres d’amiante. Nous avons montré précédemment que les inhibiteurs d’histones deacetylases (tel que le valproate, VPA) augmentent significativement l’efficacité des composés utilisés en chimiothérapie (pemetrexed et cisplatin) et prolonge la survie des patients atteints de MPM. Malheureusement, une proportion importante des patients développe une résistance au traitement de seconde ligne avec la doxorubicine et le VPA. But du projet. L’objectif du travail est de disséquer les mécanismes qui régissent la réponse au traitement de seconde ligne du MPM. Méthodes et résultats. Nous avons tout d’abord comparé deux types de lignées cellulaires présentant soit une sensibilité (cellules M14K) soit une résistance (cellules H28) au traitement combiné VPA+doxorubicine. En utilisant des microdamiers (Agilent), nous avons analysé le profil d’expression génique de cellules M14K et H28 traitées avec le VPA et la doxorubicine. Après quantification des fluorescences, une analyse statistique (Genespring GX) et une modélisation bioinformatique (Ingenuity) ont permis d’identifier les gènes candidats les plus relevants. En fonction de la p-value et du fold change, un nombre limité de gènes ont été sélectionnés et validés par la technique de qRT-PCR. Parmi ceux-ci, nous avons identifié le gène TGFA dont l’expression corrèle avec la résistance au traitement. En effet, nous avons observé que le niveau d’expression basale du gène TGFA est beaucoup plus important dans la lignée résistante H28 que dans la lignée sensible M14K. Dans le but de valider son implication dans la réponse à la thérapie, nous avons diminué (par interférence ARN) ou augmenté (par transfection d’un vecteur d’expression) l’expression de TGFA respectivement dans les lignées H28 ou M14K. Nous avons ensuite déterminé les taux d’apoptose en évaluant la fragmentation de l’ADN en présence de doxorubicine et de VPA. Les résultats montrent que la diminution de l’expression de TGFA permet une augmentation sensible de l’apoptose induite par le traitement combiné doxorubicine et VPA dans la lignée résistante H28 (de 9% à 36%). A l’inverse, la surexpression de TGFA est associée avec une diminution d’apoptose dans la lignée sensible M14K (de 28% à 18%). Conclusions. Nous avons identifié un gène, le TGFA, dont l’expression corrèle avec la résistance à l’apoptose induite par la doxorubicine et le VPA. [less ▲]

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Peer Reviewed
See detailA method to assess the lysosomal residence of proteins in cultured cells.
Gasingirwa, Christine; Thirion; Costa, Chrisostome ULg et al

in Analytical Biochemistry (2008), 374(2008), 3140

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